Luego de vencer a Cerro Largo en la llave anterior, Peñarol ingresó en el Grupo E de la Copa Sudamericana 2021, donde tendrá como rivales a Sport Huancayo de Perú, a River Plate de Paraguay y a Corinthians de Brasil. 

Sport Huancayo

El primer rival de Peñarol por Copa Sudamericana clasificó al torneo después de haber quedado en la sexta posición en la pasada etapa regular de la Liga 1 de Perú. El conjunto de Huancayo, fundado en el año 2007, llegó a Fase de Grupos luego de vencer en la Primera ronda a UTC Cajamarca por un global de 5-0. Por la actual Liga de Perú, disputó 4 partidos, con 2 victorias, 1 empate y 1 derrota, que lo ubican en la tercera posición de su serie, con 4 goles a favor y 3 en contra. Su último partido por el torneo local fue versus Alianza Lima, donde empató 0-0.

Su entrenador es  el «Bam Bam» Wilmar Valencia, que desde inicios del 2020 está cumpliendo su tercer ciclo en la dirección técnica del club, y fue el DT que llevó al equipo a tener su mejor participación internacional, cuando en la Copa Sudamericana pasada llegara a los Octavos de Final después de eliminar a Argentinos Jrs. , y a Liverpool de Uruguay, con una base de jugadores del plantel actual. El DT utiliza en la mayoría de los partidos el esquema 4-2-3-1, donde la creación del juego depende mucho del mediocampista Valverde, y del enlace Liuya. A su vez, el golero y varios defensores del equipo peruano son experientes y tienen muchos años en la institución. La buena noticia es que el conjunto peruano oficiará de local en Lima, y no en Huancayo, ciudad que está a aproximadamente a 3200 metros sobre el nivel del mar.

Corinthians

El equipo brasilero es en los papeles el rival más complicado a vencer para aspirar a una clasificación a Octavos de Final. El conjunto paulista terminó en la posición número 12 en el Brasileirao pasado, y fue el último equipo clasificado a torneos internacionales. El último equipo sudamericano en salir campeón del mundo (2012), está atravesando una crisis económica y no pasa por su mejor momento futbolístico. Actualmente está disputando el Campeonato Paulista, donde se enfrenta con equipos de divisionales menores, y se encuentra en la primera posición en su grupo con 4 victorias, 3 empates y 1 derrota.

El conjunto brasilero dirigido por Vágner Mancini desde octubre de 2020 tiene como figuras al arquero Cássio Ramos, al experiente delantero Jo, y también, a pesar de que no está en su mejor nivel, al delantero Luan Viera, recordado por su tremenda actuación en la Copa Libertadores 2017, donde fue la gran figura del Gremio campeón. A su vez, el uruguayo Bruno Méndez se afianzó en el equipo, y parece haberse ganado un puesto en la zaga.

River Plate

El equipo paraguayo llegó a Fase de Grupos tras ganarle a Guaireña con un global 6-3. En el actual campeonato paraguayo tiene un pésimo presente. Tras haber disputado 12 encuentros, se encuentra en la última posición del torneo, consecuencia de 1 sola victoria, 3 empates y 8 derrotas; con 7 goles a favor y 24 en contra.

Su entrenador es Enrique Landaida, con pocos partidos dirigidos en Primera División, ya que se desarrolló mucho tiempo en planteles juveniles, incluida una selección paraguaya juvenil. Los jugadores más importantes que tiene el plantel son los ex jugadores del seleccionado nacional paraguayo, como el arquero Librado Azcona de 37 años , y el delantero Pablo Zeballos. El equipo hace de local en el Estadio Defensores del Chaco.